上海药物所揭示肿瘤代谢酶抑制剂与PARP抑制剂协同致死机制

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所属分类:医学快讯

肿瘤细胞的糖代谢异常(又称 Warburg 效应)是肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一,靶向肿瘤细胞糖代谢通路是近来备受关注的新兴抗肿瘤策略。磷酸甘油酸变位酶 PGAM1 是催化有氧糖酵关键步骤的重要代谢酶。同时,该酶还通过其直接代谢产物,同时调控磷酸戊糖旁路和丝氨酸合成通路,是细胞糖酵解和生物合成通路的关键节点分子。PGAM1 抑制剂的研发已经引起人们的关注,但是对该靶点功能的认识还非常有限,PGAM1 抑制剂的应用空间尚不明确。

为了全面认识 PGAM1 在肿瘤中的功能,中国科学院上海药物研究所研究人员从蛋白质组学研究出发,系统剖析 PGAM1 功能下调影响肿瘤细胞中的诸多信号通路,首次发现了 PGAM1 对肿瘤细胞 DNA 损伤应答的影响。机制研究揭示,PGAM1 通过酶活功能调控磷酸戊糖旁路,维持细胞内 DNA 合成元件——dNTP 的水平。细胞内 dNTP 失衡,能激活 p53/p73 依赖的 APC/C-Cdh1 E3 泛素连接酶活性,下调 DNA 同源重组修复(HR)核心蛋白 CtIP 的蛋白稳定性,进而影响 HR 修复通路功能。基于上述机制认识,研究人员提出了 PGAM1 抑制剂与 PARP 抑制剂的协同致死机制,并在三阴乳腺癌模型中得到证实。该研究可能为新近上市的 PAPR 抑制剂(Olaparib)开辟更广阔的应用空间,为 PARP 抑制剂治疗 BRCA 野生型肿瘤带来新契机,并为 PGAM1 抑制剂的未来应用指明了方向,具有重要的转化价值。

研究成果于 1 月 25 日在线发表于《细胞生物学》(journal of cell biology)并被选为亮点文章,杂志同期还专门就该工作发表了题为 Shutting down the power supply for DNA repair in cancer cells 的评述文章。研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。

论文:Phosphoglycerate mutase 1 regulates dNTP pool and promotes homologous recombination repair in cancer cells

Cancer Res:重磅!瘤内化学物质刺激免疫系统抑制肿瘤!

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评述文章:Shutting down the power supply for DNA repair in cancer cells

上海药物所揭示肿瘤代谢酶抑制剂与PARP抑制剂协同致死机制

PGAM1 调控同源重组修复通路

注:在本文所表达的意见/建议是作者独立的判断,印度直邮药房不承担任何责任。这些资料不应该被视为医生的建议或代替。请咨询您的治疗医生了解更多细节全球经济寻药,助力生命,点亮生命的曙光!。

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