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ORAL Sequel 长期扩展 (LTE) 研究的最终数据评估了托法替尼/托法替布 5 mg和 10 mg每日两次 (BID) 对类风湿性关节炎 (RA) 患病者长达 9.5 年的安全特性和有效性。
方式
符合条件的患病者之前已完成托法替尼/托法替布的 1、2 或 3 期合格指标研究，并接受开放标签托法替尼 5 mg或 10 mg BID。包括 csDMARDs 在内的稳定背景医治继续进行；研究人员可酌情决定对托法替尼或背景医治进行调整。分配给剂量组（5 mg或 10 mg BID）是基于患病者的平均每天总剂量。主要目的是确定托法替尼 5 毫克 和 10 毫克 BID 的长期安全特性和耐受性；关键的次要目标是评估治疗效果的长期坚持性。
结果
2007 年 2 月 5 日至 2016 年 11 月 30 日时间段，共招募了 4481 名患病者。托法替尼的总暴露量为 16,291 患病者年。所有托法替尼的安全特性数据报告至第 114 个月；托法替尼 5 毫克 BID 的治疗效果数据报告至第 96 个月和 10 毫克 BID 的第 72 个月（低患病者数量限制了超出这些时间点的解释）。总体而言，52% 的患病者停药（24% 因不良事件 [AE]，4% 因临床反应不足）；安全特性与之前的 1、2、3 或 LTE 研究中观察到的一致。导致停药的 AE 的发生率（IR；每 100 患病者年发生事件的患病者数）为 6.8。对于特殊感兴趣的全因 AE，带状疱疹的 IR 为 3.4，严重感染为 2.4，除非黑色素瘤皮肤癌之外的癌症为 0.8，0.主要不良心血管事件为 4，全因去世率为 0.3。在指数研究中观察到的 RA 的体征和病症以及身体功能的临床意义改善得以维持。
结论
托法替尼/托法替布 5 毫克 和 10 毫克 BID 在这项针对 RA 患病者的开放标签 LTE 研究中显示出一致的安全特性（作为单一治疗方法或联合治疗方法）和坚持治疗效果。安全特性数据报告长达 9.5 年，有效性数据报告长达 8 年，基于足够的患病者数量来支持结论。
托法替尼的 ORAL Sequel LTE 研究是迄今为止针对任何 RA 医治进行的最大临床开发计划的一部分。本研究代表了全球 4000 多名 RA 患病者接受了长达 9.5 年的托法替尼医治，托法替尼的总暴露量 > 16,000 患病者年。
报告了所有托法替尼长达 114 个月的安全特性数据，以及托法替尼 5 毫克 BID 长达 96 个月和 10 毫克 BID 长达 72 个月的治疗效果数据，低患病者数量限制了超出这些时间点的解释。托法替尼 5 mg和 10 mg BID 医治组之间的患病者基线人口统计学和疾病特点通常相似，尽管与 2 期研究相比，从先前的 3 期研究入组的患病者比例更大，然后根据协议以 10 mg BID 开始 LTE （例外是来自国内的所有 3 期患病者均以 5 毫克 BID 启动 LTE，同样按照协议）。大多数（> 90%）患病者在指标研究完成后 ≤ 14 天内被纳入 LTE 研究，因此根据协议使用他们的基线指标数据。
总之，安全特性仍然与现有相2中观察到一致的。所有托法替尼、托法替尼 5 mg BID 和托法替尼 10 mg BID 导致停药的 IR 相当（区别为 6.8、6.7 和 6.8），SAE 的 IR（区别为 9.0、8.2 和 9.4） .总体而言，在 ORAL Sequel 中，52% 的患病者在第 114 个月停药（24% 是由于 AE，4% 是由于临床反应不足），并且导致停药的 AE 发生率随着时间的推移保持稳定。这些数据与最近对 17 项 1/2/3 期研究和两项 LTE 研究（包括 ORAL Sequel）中托法替尼（5 mg和 10 mg BID 组合，有或没有背景 csDMARDs）的安全特性数据进行的最近综合分析一致，在其中由于AE红外停药为7.5和严重不良事件的IR为9.0，对于所有托法替尼。此外，在来自 ORAL Sequel 和日本研究 A3921041（托法替尼 5 mg和 10 mg BID 组合，有或没有背景 DMARD）的汇总 LTE 安全特性分析中，51% 的患病者在第 114 个月停药（24% 是由于 AE，4% 是由于临床反应不足），所有托法替尼的 SAE IR 为 9.1。
大多数癌症、心血管、去世率和感染相关事件的 IRs < 0.5；带状疱疹、所有严重感染、癌症除外，NMSC 和 NMSC 除外。随着时间的推移，带状疱疹、所有严重感染和癌症（不包括 NMSC）的 IR 总体保持稳定。在 30 名患病者中观察到重复发性带状疱疹。对于带状疱疹和机遇性感染（结核病除外），托法替尼 10 毫克 BID 和 5 毫克 BID 的 IR 更高（CI 不重叠），所有严重感染的数值更高（CI 略微重叠）；其他事件没有表明剂量依赖性。
托法替尼/托法替布5 毫克 和 10 毫克 BID 在这项针对 RA 患病者的开放标签 LTE ORAL Sequel 研究中证明了一致的安全特性和坚持的治疗效果。安全特性数据报告长达 9.5 年，有效性数据报告长达 8 年，基于足够的患病者数量来支持结论。观察到的 SAE、严重感染、癌症、MACE、DVT 和 PE 的 IR 与 1、2、3 和 LTE 研究的汇总数据中观察到的相似，并且与使用 TNFi 和其他生物 DMARD 观察到的相似。患病者水平的实验室安全特性数据与之前的托法替尼 2、3 和 LTE 研究结果一致。此外，在开始托法替尼/托法替布单药医治的患病者中，托法替尼的安全特性与开始托法替尼与 csDMARD 联合医治时观察到的情况大致相似。
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